La terapia agnóstica del tumor se refiere a los tratamientos contra el cáncer que funcionan en todos los tipos de cáncer. En otras palabras, en lugar de funcionar solo para un tipo de cáncer, como el cáncer de mama, estos tratamientos pueden funcionar para varios cánceres diferentes, por ejemplo, melanoma, cáncer de mama y sarcomas. Además, pueden funcionar tanto para adultos como para niños.
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En lugar de tratamientos basados en el origen de un tumor, esta terapia trata un cáncer que se origina en cualquier lugar según las características moleculares particulares que impulsan el crecimiento del tumor. A pesar de surgir en diferentes tejidos, no es raro que tipos muy diferentes de cáncer utilicen la misma vía para crecer.
Una mayor comprensión de la biología del cáncer, la capacidad de realizar pruebas genómicas para determinar qué está impulsando el crecimiento de un cáncer en particular y la disponibilidad de medicamentos que se dirigen a estas vías ha brindado a los investigadores la capacidad de tratar una amplia gama de cánceres a nivel molecular. .
Actualmente solo hay unos pocos medicamentos aprobados específicamente para el tratamiento agnóstico de tumores, pero se espera que se expanda rápidamente en un futuro muy cercano. Examinaremos la definición y la importancia de los tratamientos agnósticos de tumores, los ejemplos que se utilizan actualmente y los beneficios y limitaciones de este enfoque de tratamiento.
Definición de terapia agnóstica de tumores
La terapia agnóstica del tumor se refiere al uso de medicamentos para tratar un cáncer según la composición molecular de un tumor en lugar del sitio de origen del cáncer.
Importancia
Los tratamientos contra el cáncer han avanzado de tal manera que, con tipos específicos de cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón), los tratamientos ya se eligen a menudo en función de las características moleculares del tumor.
Por ejemplo, con el cáncer de pulmón de células no pequeñas, en lugar de elegir tratamientos basados principalmente en lo que se ve bajo el microscopio, las pruebas genómicas (como la secuenciación de próxima generación) permiten a los médicos determinar si el cáncer tiene una mutación genética específica (u otra alteración). ) para los que ahora se dispone de terapias dirigidas.
Si bien se puede administrar un medicamento de quimioterapia en particular para más de un tipo de cáncer, el principio detrás del tratamiento es diferente. La quimioterapia esencialmente trata cualquier célula que se esté dividiendo rápidamente.
Por el contrario, las terapias dirigidas (y, de manera diferente, los fármacos de inmunoterapia) se dirigen a una vía de crecimiento muy específica. Dos cánceres que son del mismo tipo y estadio y que responderían de manera similar a la quimioterapia, pueden responder de manera muy diferente al tratamiento con un medicamento dirigido.
Si el tumor alberga una mutación, como una mutación de EGFR, es muy probable que el uso de un fármaco que se dirija a la mutación (como un inhibidor de EGFR) controle el crecimiento del cáncer. Por el contrario, si el tumor no tiene esta mutación, es poco probable que responda al inhibidor de EGFR.
Los tratamientos que se dirigen a estas alteraciones genómicas específicas (a las que a veces se hace referencia como la "firma molecular" del tumor) han cambiado mucho tanto el tratamiento de muchos cánceres como el enfoque en el desarrollo de fármacos.
Biología y Terminología
Para discutir los tratamientos agnósticos del tumor, es útil hablar sobre algunos aspectos biológicos confusos. Afortunadamente, las personas se están volviendo más empoderadas y están aprendiendo sobre sus cánceres, pero no es diferente de aprender un idioma extranjero desafiante.
Para que un cáncer continúe creciendo, las células deben ser lo suficientemente diferentes de las células normales como para que no escuchen las señales normales del cuerpo para dejar de crecer o eliminarse. Hay vías complejas involucradas en el crecimiento de las células y las anomalías en varios de estos puntos pueden conducir a un crecimiento descontrolado.
Las mutaciones genéticas (y otras alteraciones) son la base del cáncer, y es una serie de estas mutaciones lo que hace que una célula se convierta en una célula cancerosa. Los genes son el modelo de las proteínas y las proteínas, a su vez, son los agentes que estimulan o inhiben diferentes puntos de estas vías.
En la actualidad, hay varios medicamentos (y muchos más en desarrollo y ensayos clínicos) que inhiben algunas de estas proteínas y, por lo tanto, detienen la señalización que conduce al crecimiento continuo de un cáncer. Algunos términos suenan muy confusos pero son bastante sencillos cuando se definen.
El término mutación impulsora se refiere a una mutación en un gen que codifica una proteína que controla el crecimiento de un cáncer. Los cánceres que tienen esta mutación (u otra alteración) son "dependientes" de la proteína anormal producida para seguir creciendo. Los oncólogos suelen utilizar el término adicción al oncogén para describir este comportamiento.
La mutación particular se llamaría entonces la firma molecular del cáncer.
Criterios para tratamientos agnósticos de tumores
Para que un tratamiento sea eficaz en todos los tipos de cáncer, existen pocos criterios que se deben cumplir.
- Se debe encontrar la mutación particular (u otra alteración). En otras palabras, las pruebas deben estar disponibles para detectar la alteración y deben realizarse con bastante frecuencia.
- Los tumores que tienen la mutación particular deben responder a los tratamientos que se dirigen al tratamiento.
- La mutación debe encontrarse en muchos tipos diferentes de cáncer.
Usos y ejemplos
Actualmente hay algunos medicamentos que han sido aprobados para uso independiente de tumores y otros que se usan fuera de etiqueta de esta manera. Examinaremos algunos de estos medicamentos.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento agnóstico de tumores en 2017. Ketruda es un PD, un anticuerpo monoclonal clasificado como inhitibor de punto de control (un tipo de fármaco de inmunoterapia). Funciona esencialmente "quitando los frenos" del la respuesta del propio sistema inmunológico del cuerpo a un cáncer.
Keytruda está aprobado para tumores sólidos en adultos o niños que presentan una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o son deficientes en la reparación de desajustes (dMMR). Se puede encontrar MSI-H o dMMR con pruebas que se realizan en el tumor (PCR o inmunohistoquímica).
En 2020, Keytruda recibió una segunda aprobación independiente de tumores para personas con tumores sólidos que tienen una alta carga de mutaciones. La carga de mutaciones es una medida del número de mutaciones presentes en un tumor canceroso y se asocia (pero no siempre) con una respuesta positiva a los fármacos de inmunoterapia.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrectinib) es el segundo medicamento que recibió la aprobación para el tratamiento agnóstico de tumores en 2018. Está aprobado para adultos o niños con tumores con proteínas de fusión NTRK. La fusión del gen del receptor neurotrófico quinasa (NTRK) se encuentra solo en alrededor del 1% de muchos tumores sólidos, como el cáncer de pulmón, pero puede estar presente en hasta el 60% de algunos tipos de sarcomas.
Algunos de los tipos de cáncer para los que se ha demostrado una respuesta incluyen cáncer de pulmón, melanoma, tumores GIST, cáncer de colon, sarcomas de tejidos blandos, tumores de glándulas salivales, fibrosarcoma infantil, cáncer de mama y cáncer de páncreas.
En adultos con tumores que albergan la fusión del gen NTRK, la tasa de respuesta a Vitrakvi fue del 75% al 80%. En un ensayo separado en niños, la tasa de respuesta general fue del 90%.
Estas respuestas se observaron incluso cuando las personas habían recibido tratamientos anteriores. Lo que esto hace es confirmar cuán dependientes de esta vía son estos tumores para el crecimiento. No solo las respuestas fueron altas, sino que el uso de Vitrakvi logró, en algunos casos, permitir a los cirujanos realizar cirugías menos desfigurantes en niños.
Rozlytrek
En 2019, la FDA aprobó el uso de Rozlytrek (entrectinib) para personas con tumores que albergan la fusión del gen NTRK, así como para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con una alteración de ROS1.
El medicamento fue aprobado para adultos o niños que tienen cáncer metastásico o para quienes la cirugía podría resultar en una desfiguración significativa. Durante la evaluación, la respuesta general rara fue del 78%.
Los cánceres más comunes en el estudio fueron sarcoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer secretor análogo mamario.
Mutaciones BRAF
Si bien no se ha aprobado una terapia agnóstica de tumores específica, los investigadores han descubierto que las personas con diferentes tipos de cáncer que albergan mutaciones de BRAF a menudo responden al tratamiento con inhibidores de BRAF (generalmente en combinación con un inhibidor de MEK).
Las mutaciones BRAF se observaron (y trataron) inicialmente en personas con melanoma metastásico, pero ahora se han demostrado en cáncer de pulmón de células no pequeñas (alrededor del 3%), cáncer de colon, leucemia de células pilosas, cáncer de tiroides, cáncer de ovario seroso y otros.
Otros ejemplos
A medida que las pruebas de próxima generación se realizan con más frecuencia, los investigadores están comenzando a ver alteraciones genéticas que se pensaba que estaban aisladas de un tipo de cáncer en otros tipos.
Por ejemplo, la alteración observada con el cáncer de mama HER2 positivo está presente en algunas personas con cáncer de pulmón.Otros ejemplos incluyen el uso del medicamento Lynparza (olaparib) no solo para el cáncer de mama, sino también para el cáncer de ovario, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas que alberga una mutación de BRCA.
Pruebas y ensayos
Hay varios fármacos en desarrollo, así como los que se encuentran en ensayos clínicos en este momento. Los tipos de ensayos clínicos que a veces evalúan medicamentos en diferentes clases de cáncer incluyen ensayos de canasta y ensayos generales. La evaluación se facilita mediante un protocolo de coincidencia de precisión llamado NCI-MATCH.
Beneficios y limitaciones
Existen claros beneficios cuando se trata de poder usar un tratamiento para varios tipos diferentes de cáncer, pero también existen limitaciones.
Beneficios
No hace falta decir que los fármacos agnósticos de tumores tienen beneficios cuando se trata de la investigación y el desarrollo de fármacos. El desarrollo de fármacos es muy costoso. Sin embargo, donde este enfoque realmente se destaca es en el tratamiento de cánceres raros.
Con cánceres que afectan solo a un pequeño porcentaje de la población (por ejemplo, fibrosarcoma infantil), no necesariamente "paga" para que una empresa estudie y desarrolle un medicamento. Esto no quiere decir que no sea importante, pero las corporaciones tienden a invertir dinero de manera que obtengan un rendimiento.
Sin embargo, con los tratamientos independientes del tumor, las compañías farmacéuticas pueden recibir un reembolso cuando hay varias personas con cánceres más comunes que se benefician de un medicamento. Un ejemplo es Vitrakvi.
Otro gran beneficio es que la investigación está avanzando en la ciencia que rodea al cáncer. Pero al estudiar las vías moleculares de crecimiento con la esperanza de encontrar un tratamiento, se están descubriendo nuevas vías con la esperanza de aún más tratamientos.
Limitaciones / Riesgos
Si bien las terapias agnósticas de tumores pueden parecer el objetivo del tratamiento en el futuro, existen varias limitaciones para su uso.
No todos los cánceres responden igual
Incluso cuando dos tipos diferentes de cáncer tienen la misma mutación que impulsa el crecimiento del cáncer, la respuesta a un medicamento que se dirige a esa mutación puede ser muy diferente.
Un ejemplo son las mutaciones BRAF V600E. Los melanomas o células de leucemia de células pilosas que albergan la mutación tienden a ser muy sensibles a los medicamentos que inhiben BRAF. En contraste, los cánceres de colon que tienen la misma mutación no tienden a responder a los inhibidores de BRAF.
Dos tipos de cáncer que tienen la misma mutación impulsora pueden requerir tratamientos muy diferentes para controlar el crecimiento.
Otra limitación es que las pruebas genómicas aún no se han convertido en una rutina para todas las personas, incluso con cánceres en los que se recomienda encarecidamente (por ejemplo, con cáncer de pulmón de células no pequeñas). Con algunos tipos de cánceres, especialmente aquellos que se ven con poca frecuencia, puede haber pocos datos sobre las características moleculares comunes presentes.
La mayoría de las veces, el uso de medicamentos más nuevos, especialmente los tratamientos agnósticos del tumor, solo está disponible a través de un ensayo clínico. No solo la participación en ensayos clínicos es demasiado baja en los Estados Unidos, sino que existen disparidades significativas en la participación que hacen que la evaluación de tratamientos por edad, raza, sexo y más desafiante
El desarrollo también lleva tiempo. Según un estudio, el tiempo promedio desde el descubrimiento de un fármaco hasta su prueba y aprobación en los Estados Unidos es de 15 años. E incluso cuando estos tratamientos alcanzan niveles avanzados en los ensayos clínicos, es posible que solo ayuden a una minoría de personas.
Finalmente, la mayoría de los tratamientos nuevos para el cáncer ahora tienen un precio que no es sostenible.
Una palabra de Verywell
El tratamiento de cánceres basado en características moleculares no es nuevo, pero el uso de estos tratamientos en muchos tipos de cáncer casi puede considerarse como una medicina de precisión con esteroides.
Si bien el origen de un cáncer (histología) seguirá siendo importante, comenzar a centrar el tratamiento en las características moleculares (genómica y anomalías inmunológicas, etc.) promete avanzar en el campo de la oncología de formas que pueden sorprendernos tanto como los avances recientes en la terapia dirigida y inmunoterapia.
Al mismo tiempo, es emocionante pensar que la terapia agnóstica del tumor puede conducir a tratamientos para cánceres raros (especialmente aquellos en niños) que de otra manera no hubieran sido posibles.
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