El melflufen (melfalán flufenamida) es un nuevo fármaco que se está investigando para el tratamiento del mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento (MMRR). Es un derivado del fármaco quimioterápico melfalán. Melflufen es un conjugado de péptido-fármaco; una combinación de melfalán y un péptido (proteína pequeña) unidos. El melflufen se administra mediante perfusión intravenosa (en la vena).
El medicamento se presentó como una nueva solicitud de medicamento a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en julio de 2020. La FDA otorgó la revisión de prioridad de la solicitud y se espera una decisión a fines de febrero de 2021. Melflufen aún no está ampliamente disponible porque no ha sido autorizado ni aprobado para su uso en mieloma. Sin embargo, los pacientes pueden recibir tratamiento con el fármaco como parte de un ensayo clínico.
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¿Qué es el mieloma múltiple?
El mieloma múltiple es un tipo de cáncer de la sangre poco común e incurable, también conocido como cáncer hematológico. Afecta a las células llamadas células plasmáticas, que son tipos de glóbulos blancos. No existe cura para el mieloma múltiple, y casi siempre regresa, momento en el cual se dice que tiene una enfermedad "en recaída o refractaria".
¿Cómo actúa Melflufen?
A medida que se introducen nuevas combinaciones de fármacos anti-mieloma en líneas terapéuticas anteriores, las personas con MMRR suelen tener una enfermedad resistente a múltiples fármacos, por lo que se necesitan con urgencia fármacos con nuevos mecanismos de acción.
El melflufen, cuando se combina con el esteroide dexametasona, tiene el potencial de satisfacer esta necesidad médica insatisfecha al proporcionar:
- Un novedoso mecanismo de acción
- Eficacia clínicamente significativa
- Seguridad manejable
El melflufen mata las células de mieloma mediante el uso de peptidasas (enzimas que descomponen los péptidos) que a menudo se encuentran en mayor número en las células de mieloma que en las células sanas. Cuando el melflufen ingresa a las células de mieloma, las peptidasas dentro de la célula rompen el enlace que mantiene el melfalán y la peptidasa juntos. Esto libera melfalán activo dentro de la célula de mieloma. El melfalán luego causa daños irreversibles en el ADN, lo que lleva a la muerte celular.
Lo que dice la investigación
Se están realizando investigaciones para encontrar nuevos tratamientos para el mieloma múltiple y encontrar formas de mejorar el uso de los existentes.
Para ayudar con la investigación, es posible que le pidan que participe en un ensayo clínico durante su tratamiento.
Actualmente, el melflufen se está investigando como tratamiento para pacientes con RRMM en entornos de ensayos clínicos. Los ensayos clínicos que han investigado la eficacia de melflufen incluyen:
El estudio O-12-M1
O-12-M1 fue un estudio internacional multicéntrico de fase I / II para establecer la dosis de melflufen en combinación con dexametasona e investigar la respuesta al tratamiento en pacientes con MMRR que eran refractarios (resistentes) a la última línea de tratamiento.
En el estudio O-12-M1, se inscribió a un grupo de 45 pacientes que habían recibido al menos dos terapias previas entre julio de 2013 y diciembre de 2016. El ensayo buscó descubrir la dosis máxima tolerada de melflufen. La dosis máxima tolerada establecida fue de 40 mg de melflufen en combinación con dexametasona.
La cohorte de dosis más alta probada (55 mg) excedió la dosis máxima tolerada porque cuatro de seis pacientes experimentaron efectos adversos graves, incluida neutropenia (bajo nivel de glóbulos blancos) y trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas); por lo tanto, no se probó la dosis máxima planificada de 70 mg.
Para los pacientes del ensayo, el tratamiento con melflufen y dexametasona condujo a la estabilización de la enfermedad en el 76% de los pacientes.
El tiempo medio hasta el siguiente tratamiento, el inicio del tratamiento hasta el siguiente (o hasta la muerte del paciente, lo que ocurra primero), fue de 7,9 meses. Los pacientes vivieron una mediana de 20,7 meses.
Ensayo clínico HORIZON
En el ensayo clínico de fase II HORIZON, que se llevó a cabo en 20 localidades de Estados Unidos y Europa, se administró melflufen y dexametasona a un total de 154 pacientes que habían recibido un promedio de cinco líneas de tratamiento anteriores.
Todos los pacientes habían sido tratados previamente con un fármaco inmunomodulador e inhibidor del proteasoma y eran resistentes a pomalidomida y / o daratumumab.
Aproximadamente tres de cada 10 pacientes (29%) respondieron al tratamiento y el tiempo promedio antes de que el mieloma comenzara a reaparecer fue de cuatro meses. Estos resultados indicaron que el melflufen puede ser beneficioso para los pacientes que han tenido varias líneas de tratamiento anteriormente.
Los eventos adversos (EA) provocaron reducciones de la dosis de melflufen en el 27% de los pacientes y retrasos en la dosis en el 61% de los pacientes. El EA más común que dio lugar a una reducción de la dosis fue la trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas) que se produjo en el 14% de los pacientes.
Se produjeron acontecimientos adversos graves en el 49% de los pacientes en general; los más comúnmente notificados fueron neumonía (9%) y neutropenia (5%). Las segundas neoplasias primarias ocurrieron en cinco pacientes; de estos, cuatro tenían neoplasias con manifestaciones cutáneas. En general, 10 pacientes (6%) murieron por efectos secundarios relacionados con el tratamiento..
Dosis
El melflufen se administra mediante perfusión intravenosa (en la vena). En ensayos clínicos, la dosis ha sido:
- 40 mg de melflufen el primer día de cada ciclo de tratamiento
40 mg de dexametasona (dosis reducida para pacientes de 75 años o más) los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días
En algunos ensayos, la dosis se redujo en aquellos que experimentaron una reacción adversa.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comúnmente observados del melflufen incluyen:
• Recuento bajo de células sanguíneas: neutropenia y trombocitopenia
• Anemia
• Fatiga
• Infecciones, incluidas neumonía e infecciones del tracto respiratorio superior
• Náuseas y diarrea
Dado que el melflufen es un fármaco relativamente nuevo, pueden surgir nuevos efectos secundarios que aún no se han informado.
Riesgos
Dado que la investigación está en curso, es difícil evaluar los riesgos de tomar melflufen para RRMM. Dado que los pacientes reclutados para los ensayos clínicos a menudo han agotado los tratamientos anteriores, es posible que se produzcan efectos adversos o incluso la muerte durante y después del tratamiento.
Las infecciones son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con MMRR, debido a un sistema inmunológico debilitado. Es importante que se controle regularmente para detectar signos de infección e informar a su médico de cualquier inquietud lo antes posible.
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