El efecto abscopal es una teoría que describe por qué a veces el uso de tratamiento local en un área de un cáncer metastásico (como la radioterapia) puede provocar que el cáncer se reduzca en un área no tratada. Si bien este fenómeno se consideraba poco común en el pasado, se ha vuelto más frecuente con la llegada de medicamentos de inmunoterapia como los inhibidores de puntos de control para tratar el cáncer. El mecanismo subyacente de este fenómeno aún no está claro, pero se cree que el tratamiento localizado podría preparar al sistema inmunológico para atacar las células cancerosas en una región distante.
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Se ha observado una respuesta abscopal con mayor frecuencia en el melanoma metastásico, pero también se ha demostrado en cánceres como el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de riñón, y parece que el microambiente que rodea a los tumores (las células "normales" cercanas a un tumor) puede jugar un papel en si el efecto ocurre o no.
Hay muchas preguntas sin respuesta, pero una gran cantidad de ensayos clínicos están en curso en busca de respuestas, así como métodos que posiblemente podrían mejorar el efecto abscopal.
Impacto y potencial de cáncer metastásico
El cáncer metastásico, o cáncer que se ha diseminado a regiones más allá del tumor original (cáncer en estadio IV), es muy difícil de tratar.
Si bien la radiación se ha utilizado tradicionalmente como tratamiento paliativo (para reducir los síntomas pero no prolongar la vida) o para el control local de un cáncer, comprender el efecto abscopal, por qué ocurre a veces y los métodos para mejorar la respuesta pueden brindarles a los médicos una ventaja adicional. método para tratar la enfermedad metastásica. En otras palabras, aprender a mejorar el efecto abscopal podría hacer que la radiación se convierta en una parte estándar del tratamiento para (al menos algunos) cánceres metastásicos.
A través del efecto abscopal, la radioterapia también puede ayudar potencialmente a que las personas que no respondieron previamente a los medicamentos de inmunoterapia comiencen a responder.
Conceptos básicos del efecto Abscopal
El efecto abscopal se puede definir mejor observando la raíz del término.Abse refiere a "una posición alejada de" yscopussignifica "objetivo".
Como tal, el efecto abscopal define un tratamiento dirigido a un área del cáncer del cuerpo que tiene un efecto sobre el cáncer en otra región del cuerpo.
Terapia local versus sistémica
La importancia del efecto abscopal es más fácil de entender dividiendo los tratamientos contra el cáncer en dos categorías principales: tratamientos locales y sistémicos.
Los tratamientos locales, como la cirugía, la radioterapia, la terapia con haz de protones y la ablación por radiofrecuencia se utilizan con mayor frecuencia para tratar los cánceres en etapa temprana. Estos tratamientos están diseñados para eliminar las células cancerosas en un área local, generalmente la ubicación original de un tumor.
Los tratamientos sistémicos, o tratamientos para todo el cuerpo, suelen ser el tratamiento de elección para los cánceres sólidos metastásicos (estadio IV), ya que las células cancerosas se han diseminado más allá del área del tumor original. Cuando esto ocurre, la terapia local no puede eliminar todas las células cancerosas. Los ejemplos de terapias sistémicas incluyen quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia y terapia hormonal. Estos tratamientos viajan a través del torrente sanguíneo para llegar a las células tumorales dondequiera que se encuentren en el cuerpo.
Terapia local y cáncer metastásico
En ocasiones, se utilizan terapias locales con el cáncer metastásico, pero generalmente no con intención curativa como ocurre con los cánceres en etapa temprana. La radiación puede ayudar con los síntomas, como aliviar el dolor óseo de las metástasis óseas o aliviar una obstrucción en las vías respiratorias debido a un tumor pulmonar grande.
Las técnicas de radiación especializadas, como la radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), a veces se utilizan para el cáncer metastásico con una intención curativa cuando solo hay unas pocas metástasis (oligometástasis). Por ejemplo, el cáncer de pulmón que se ha diseminado a un único sitio o sólo a unos pocos en el cerebro puede tratarse con SBRT (una dosis alta de radiación en un área pequeña) con la esperanza de erradicar las metástasis.
Si bien los tratamientos locales, por definición, normalmente no tienen efectos sistémicos, cuando la radiación se combina con medicamentos de inmunoterapia, a veces puede resultar en la muerte de células cancerosas en una región distante no tratada con radiación (el efecto abscopal).
En estos casos, se cree que la terapia local puede activar de alguna manera el sistema inmunológico para combatir el cáncer.
Historia
El efecto abscopal fue hipotetizado por primera vez en 1953 por R. H. Mole, MD. En ese momento, se llamó "efecto soluble", ya que parecía que algo sobre el tratamiento de un tumor influía en otro tumor.
Después de esta descripción, el efecto rara vez se notó hasta que comenzó a usarse el tipo de inmunoterapia conocida como inhibidores de puntos de control. Los inhibidores de puntos de control pueden considerarse medicamentos que estimulan la capacidad del sistema inmunológico para combatir las células cancerosas "quitando los frenos" del sistema inmunológico.
En 2004, los estudios en animales dieron más apoyo a la teoría. Cuando los inhibidores de los puntos de control entraron en escena, un informe dramático publicado en 2012 en elRevista de Medicina de Nueva Inglaterraencontraron que la radioterapia combinada con un inhibidor del punto de control resultó en la desaparición completa de las metástasis distantes en un paciente con melanoma metastásico. Un ejemplo más público del efecto abscopal fue presumiblemente visto con el cáncer del ex presidente Jimmy Carter.
El efecto abscopal se demostró de manera concluyente en un estudio de 2015 que utilizó un tipo diferente de inmunoterapia. Una citocina llamada factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) combinada con radioterapia provocó respuestas abscopales en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama.
Mecanismo
El mecanismo subyacente al efecto abscopal aún es incierto, aunque los investigadores creen que una respuesta inmune subyacente dependiente del microambiente (células normales que rodean el tumor) juega un papel importante.
Acciones inmunes
Nuestro sistema inmunológico sabe cómo combatir el cáncer pero, desafortunadamente, muchos cánceres han encontrado una manera de esconderse del sistema inmunológico (como ponerse una máscara) o secretar sustancias que inhiben el sistema inmunológico.
Una hipótesis (simplista) es que la muerte local de las células libera antígenos, proteínas en las células cancerosas que el sistema inmunológico puede reconocer como anormales o "no propias". Estos son detectados por células en el sistema inmunológico que presentan los antígenos a otras células inmunes, lo que resulta en el cebado de las células T citotóxicas que luego pueden viajar por el cuerpo para atacar las células tumorales en otras regiones. Este reconocimiento de antígenos por parte del sistema inmunológico, de modo que se pueda montar una respuesta inmunitaria, es similar a lo que sucede cuando las personas reciben inmunizaciones contra bacterias y virus.
En esencia, el efecto abscopal puede funcionar de manera similar a una vacuna que recibiría para prevenir una infección, pero funciona como una vacuna contra el cáncer para matar las células cancerosas.
Microambiente tumoral
Dado que nuestro sistema inmunológico está diseñado para reconocer y eliminar las células cancerosas, muchas personas se preguntan por qué no todos los cánceres son simplemente destruidos por el sistema inmunológico. Como se señaló, muchas células cancerosas han descubierto formas de esconderse del sistema inmunológico o secretar sustancias químicas que inhiben el sistema inmunológico, y para comprender esto mejor, es útil observar el microambiente del tumor o lo que está sucediendo con las células normales que rodean un tumor.
Las células cancerosas no son simplemente un clon de células que crecen de forma caótica por sí mismas, sino que han encontrado formas de controlar las células sanas y normales de su vecindad.
Inmunosupresión / tolerancia inmunitaria del microambiente
El microambiente alrededor de los tumores suele estar inmunosuprimido. Esto significa que el sistema inmunológico no vería (detectaría) proteínas únicas en las células cancerosas (antígenos). Dado que no se ven, no pueden presentarse a las células T citotóxicas, por lo que estas células no pueden entrenarse para salir y cazar y destruir células cancerosas.
Los medicamentos de inmunoterapia con los que muchas personas están familiarizadas, los inhibidores de puntos de control, pueden funcionar (al menos de una manera) mejorando la función inmunológica del microambiente del tumor. En estudios, estas células T preparadas se han demostrado cuando se observa el efecto abscopal.
La radioterapia no solo destruye las células cancerosas, sino que también puede alterar el microambiente del tumor.
Heterogenicidad tisular
Sabemos que los cánceres no son un solo clon de células anormales. Las células cancerosas continúan evolucionando y desarrollando nuevas mutaciones, y diferentes partes de un tumor en realidad pueden parecer bastante diferentes a nivel molecular o incluso bajo el microscopio. Al preparar el sistema inmunológico, la radiación puede ayudar a las células T a reconocer más aspectos del cáncer, o la heterogeneidad, haciendo que el cáncer sea más visible para el sistema inmunológico.
Tipos de cáncer y características de los pacientes
La evidencia del efecto abscopal con la combinación de radioterapia e inmunoterapia es cada vez más común, pero aún está lejos de ser universal y varía significativamente entre diferentes tipos de cáncer, diferentes personas y diferentes tratamientos.
Definición del efecto Abscopal para los fines del estudio
Para ser coherentes al observar los estudios (al menos desde 2015), el efecto abscopal se define como una reducción de un área de un tumor distante en al menos un 30% cuando se administra tratamiento local. Una respuesta abscopal puede ser parcial (reducción del 30% o más en los tumores distantes al sitio de la radiación) o completa (sin evidencia de enfermedad o NED).
Tipos de cáncer
El efecto abscopal se ha observado ahora con varios tipos de cáncer, siendo la mayor incidencia el melanoma metastásico. Dado el potencial de tener otro método para abordar el cáncer metastásico, los investigadores han estado tratando de averiguar qué predice si el cáncer responderá o no.
Se cree que las células que infiltran el tumor pueden afectar la posibilidad de que el efecto abscopal pueda ocurrir con un tipo particular de cáncer.
Las células que se infiltran en el tumor (linfocitos que pasan del torrente sanguíneo a un tumor) pueden tener funciones que son pro tumorales o antitumorales, según el tipo de célula predominante. Las células T reguladoras (un tipo especial de células T CD4 +) y los macrófagos parecen tener funciones pro-tumorales, mientras que las células T CD8 + tienen efectos antitumorales. Es más probable que los tumores infiltrados por células T CD8 + exhiban el efecto abscopal.
Los cánceres que tienen una infiltración significativa de células T incluyen adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células renales (cáncer de riñón) y melanoma. Otros cánceres en esta lista incluyen:
- Cánceres de células escamosas de cabeza y cuello.
- Cáncer de cuello uterino
- Cáncer colonrectal
- Cáncer de timo
- Carcinoma de células escamosas de pulmón
Al menos hasta que se comprenda mejor la respuesta abscopal y se desarrollen formas de mejorar la respuesta, estos son los cánceres en los que es más probable que se observe el efecto. Dicho esto, y como se señaló en el estudio concluyente de 2015 anterior, los cánceres que no tienen una infiltración significativa de células T, como el cáncer de mama, han mostrado la respuesta.
Características del paciente
También hay características del paciente que pueden indicar quién tiene más probabilidades de tener una respuesta abscopal. Uno de ellos es la presencia de un sistema inmunológico saludable. Las personas que tienen supresión de la médula ósea debido a la quimioterapia, o que tienen cánceres que se han infiltrado en la médula ósea, tienen menos probabilidades de tener la respuesta.
Peso de tumor
Carga tumoral es un término que utilizan los médicos para describir la extensión del cáncer en el cuerpo. Una carga tumoral más grande puede estar relacionada con un mayor volumen de tumor, un mayor diámetro del tumor, un mayor número de metástasis o una combinación de estos.
Al menos en los estudios realizados hasta ahora, parece que las personas que tienen una mayor carga tumoral sonmenosEs probable que tenga una respuesta abscopal a la radiación más inmunoterapia.
Tratamientos contra el cáncer asociados con la respuesta abscopal
El efecto abscopal se observa con mucha más frecuencia cuando los medicamentos de inmunoterapia se combinan con radioterapia, aunque se han publicado informes de casos cuando la radiación se usa sola y con crioterapia (en hombres con cáncer de próstata). Se cree que el uso de quimioterapia combinada con inmunoterapia puede tener un efecto similar.
Tipos de inmunoterapia y efecto abscopal
Hay muchos tipos diferentes de inmunoterapia, y las diferentes formas utilizan el sistema inmunológico o los principios del sistema inmunológico para combatir el cáncer.
De estos, los inhibidores de los puntos de control se han evaluado más ampliamente con respecto al efecto abscopal. Estos medicamentos funcionan, en esencia, quitando los frenos del sistema inmunológico para que ataque a las células cancerosas.
Los inhibidores de puntos de control aprobados actualmente (con diferentes indicaciones) incluyen:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(La mayoría de estos medicamentos son inhibidores de PD1 o PD-L1, y Yervoy es un inhibidor de CTLA-4).
Otras formas de inmunoterapia que se están analizando por el potencial de aprovechar el efecto abscopal incluyen inhibidores de puntos de control adicionales, terapia de células T con CAR (un tipo de terapia de células adoptivas), moduladores del sistema inmunológico (citocinas) y vacunas contra el cáncer.
Tipos de radiación y efecto abscopal
El efecto abscopal se ha observado con mayor frecuencia con la radioterapia de haz externo convencional, pero también se está evaluando con radioterapia corporal estereotáctica, terapia con haz de protones y otros tratamientos locales como la ablación por radiofrecuencia.
Radioterapia de haz externo
Una revisión de 2018 de 16 ensayos clínicos que analizaron a personas con melanoma metastásico que recibieron el inhibidor del punto de control Yervoy (ipilimumab) más radioterapia encontró un número significativo de tasas de respuesta abscopal y una mejor supervivencia (sin ningún aumento significativo de los efectos secundarios). El efecto se observó en una mediana del 26,5% de las personas con la combinación de Yervoy y radiación, con eventos adversos no mayores que las personas de los grupos de control que recibieron Yervoy solo.
Con cáncer de pulmón, un estudio de 2017 enOncología lanceta(KEYNOTE-001) encontró que las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que habían sido previamente tratadas con cualquier radiación tenían una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongada y una supervivencia general mejorada cuando se trataba con Keytruda (pembrolizumab). sitio, la supervivencia global fue de 10,7 meses frente a 5,3 meses sin radiación.
Hay varios informes de casos del efecto abscopal en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y algunos pacientes no muestran evidencia de enfermedad durante un período prolongado después de la combinación de radioterapia e inhibidores de puntos de control.
Los informes de casos raros también han notado el efecto abscopal con la radiación en al menos una persona con cánceres como cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de hígado y cáncer de próstata (con crioterapia).
Con Radioterapia Corporal Estereotáxica
El efecto abscopal también se ha demostrado con radiación localizada de alta dosis en forma de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). En un estudio de 2018 publicado en elRevista de Oncología Clínica,las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado se asignaron a uno de dos grupos. Un grupo recibió Keytruda (pembrolizumab) solo, mientras que el otro recibió Keytruda en combinación con SBRT en un sitio de metástasis dentro de los siete días de comenzar el Keytruda. La tasa de respuesta de los que recibieron la combinación fue del 41%, en comparación con solo el 19% de los que recibieron Keytruda solo.
De manera similar, un estudio de 2018 que analizó la combinación de inmunoterapia con SBRT versus inmunoterapia sola para personas con melanoma con metástasis cerebrales encontró que la combinación se asoció con casi el doble de la supervivencia general.
Características de la radiación y probabilidad del efecto abscopal
La dosis óptima, el fraccionamiento, el momento y el tamaño del campo de radiación aún se desconocen, pero las respuestas relacionadas con la SBRT sugieren que un campo de radiación pequeño ha sido eficaz para provocar una respuesta, al menos para algunas personas. Dado que las células T son muy sensibles a la radiación, el tratamiento en un área más grande o un régimen de radiación más prolongado puede reducir la posibilidad de que se observe el efecto abscopal.
Potencial para mejorar la respuesta a la inmunoterapia
Un uso potencial interesante del efecto abscopal puede ser en personas que inicialmente no responden a los medicamentos de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control). Si bien estos medicamentos a veces pueden ser muy efectivos para encoger tumores como el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y algunas veces incluso resultan en una remisión completa, solo funcionan en un porcentaje relativamente pequeño de personas.
En particular, los tumores que tienen niveles bajos de PD-L1 o una carga mutacional baja tienden a no responder bien a estos fármacos. También hay algunos tipos de tumores que no responden bien a los inhibidores de los puntos de control.
La esperanza es que la radiación pueda hacer que estos medicamentos funcionen en algunas personas para las que antes eran ineficaces. Un estudio de 2018 publicado enMedicina de la naturalezaobservó a las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que no respondieron a Yervoy (ipilimumab) solo en comparación con las personas tratadas con una combinación de Yervoy y radiación. Entre los que recibieron el tratamiento combinado, el 18% de los inscritos y el 33% de las personas que pudieron ser evaluadas adecuadamente tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento. En general, la combinación del inhibidor del punto de control más radiación dio como resultado el control de la enfermedad en el 31% de las personas. De los que lograron el control de la enfermedad, la supervivencia general fue de 20,4 meses en comparación con 3,5 meses en el grupo de control.
Se analizaron las células inmunes tanto en las que no respondieron como en las que respondieron (en quienes la radiación indujo una respuesta a Yervoy) para ayudar a determinar el mecanismo que condujo a la respuesta abscopal. Los biomarcadores actuales utilizados para predecir una respuesta a los inhibidores de los puntos de control (expresión de PD-L1 y carga mutacional del tumor) no predecían si una persona respondería.
En cambio, la inducción de interferón beta y el aumento y la disminución de distintos clones de receptores de células T predijeron una respuesta, lo que sugiere que la radiación puede ser inmunogénica (dar como resultado una respuesta inmunitaria al tumor en otras regiones).
Limitaciones y efectos secundarios
En la actualidad, la respuesta abscopal se observa solo en un pequeño porcentaje de personas que reciben una combinación de inhibidores de puntos de control y radioterapia, y quedan muchas preguntas. Algunas de estas incógnitas incluyen:
- La dosis, el fraccionamiento y la duración óptimos de la radiación (los estudios realizados hasta la fecha en modelos animales han sido contradictorios)
- El tamaño de campo óptimo de radiación (un tamaño de campo más pequeño puede ser mejor ya que las células T son sensibles a la radiación)
- El momento de la radiación en relación con la inmunoterapia, ya sea antes, durante o después. (En el estudio con melanoma metastásico, el uso de Yervoy al mismo tiempo que la radiación fue eficaz, pero otros estudios sugieren que puede ser preferible un momento diferente y esto también puede variar con el fármaco de inmunoterapia en particular).
- Si la radiación a algunas regiones (por ejemplo, el cerebro o el hígado) tiene más probabilidades de resultar en una respuesta abscopal que en otras
Hay muchos ensayos clínicos en curso (más de cien) que buscan responder algunas de estas preguntas. Además, los estudios están analizando el microambiente del tumor con la esperanza de comprender mejor la biología detrás de la respuesta abscopal para mejorar las posibilidades de que ocurra.
Efectos secundarios
Es importante observar no solo la efectividad de los tratamientos, sino también la incidencia de efectos secundarios y reacciones adversas al combinar radiación con inmunoterapia para el cáncer metastásico. Como con cualquier tratamiento, pueden ocurrir efectos secundarios de la radioterapia.
En los estudios realizados hasta ahora, la combinación de radioterapia y fármacos de inmunoterapia suele ser bien tolerada, con toxicidades similares a las observadas con fármacos de inmunoterapia solos.
Papel en el tratamiento del cáncer en la actualidad
Actualmente existe un debate sobre si la radioterapia debe usarse principalmente con la esperanza de provocar el efecto abscopal, y la mayoría de los médicos creen que la radiación en combinación con medicamentos de inmunoterapia debe reservarse para aquellos que podrían beneficiarse de la radiación.
Esto es particularmente cierto ya que hay muchas preguntas sin respuesta. Sin embargo, es una suerte que la investigación sobre el efecto abscopal se esté expandiendo al mismo tiempo que los investigadores estudian los beneficios del tratamiento de las oligometástasis y si el tratamiento de metástasis solitarias o solo unas pocas de un tumor sólido a otra región puede mejorar los resultados.
El futuro: investigación e impacto potencial
Hay mucho que aprender sobre cómo aprovechar el efecto abscopal, y las primeras investigaciones ofrecen esperanzas de usos adicionales de este fenómeno en el futuro.
Dado que la combinación de radiación e inmunoterapia puede funcionar esencialmente como una vacuna (enseñando a nuestro sistema inmunológico a reconocer las células cancerosas "viendo" las células cancerosas muertas por la radiación), el efecto puede ser útil para crear vacunas antitumorales en el futuro. Incluso existe la esperanza de que el aumento de la inmunidad contra el cáncer de esta manera pueda algún día desempeñar un papel no solo en los cánceres metastásicos, sino también en los cánceres en etapa temprana antes de que ocurran la progresión y las metástasis.
La evaluación del efecto abscopal y el papel del microambiente del tumor también está ayudando a los investigadores a comprender mejor la biología subyacente del crecimiento y la progresión del cáncer, y puede dar lugar a nuevas terapias en el futuro.
Una palabra de Verywell
Hay mucho que aprender sobre el efecto abscopal cuando se combinan efectos locales como la radioterapia con medicamentos de inmunoterapia, incluido el mecanismo por el cual esto ocurre a veces. Se espera que una mayor investigación conduzca a formas de aumentar la posibilidad de que el efecto abscopal ocurra en un mayor número de personas. Dado que las metástasis del cáncer son responsables del 90% de las muertes por cáncer, la investigación que aborde específicamente las metástasis es fundamental para reducir las muertes por cáncer.
